Análisis de mutaciones en genes KIT y PDGFRA

El tumor de estroma gastrointestinal GIST (gastrointestinal stromal tumor según sus siglas en inglés) es un tipo de tumor que pertenece a la familia de los “sarcomas de tejidos blandos”. Los GIST son tumores del tejido conectivo del tubo digestivo y estructuras contiguas, que pueden surgir en cualquier punto del sistema digestivo.

Los GIST se originan a partir de las células intersticiales de Cajal, reguladoras de la motilidad del tracto digestivo. Son los tumores mesenquimales más usuales del tracto digestivo y se caracterizan por ser notoriamente refractarios a la quimioterapia y a la radiación convencional¹.

El GIST suele aparecer a partir de los 50 años de edad y en aproximadamente la misma proporción de hombres que de mujeres. El lugar más frecuente de aparición es el estómago (55%), seguido por el intestino delgado (30%), esófago (5%), recto (5%), colon (2%), y otras localizaciones menos comunes.

Alteraciones en varios genes dan cuenta del desarrollo del GIST.  En la mayoría de los casos, los individuos afectados presentan mutaciones en el gen KIT (75-80% de los casos), y en el gen PDGFRA (10% de los casos), ambos situados en el brazo largo del cromosoma 4 (4q12). Estos genes codifican receptores de la familia de las tirosinquinasas tipo III y la presencia de mutaciones provoca la activación constitutiva del receptor lo que promueve la continua proliferación celular e inhibe la apoptosis².

Imatinib, un inhibidor de tirosinas quinasas, se utiliza como terapia de primera línea ya que logra una respuesta parcial o estable en el 80% de los pacientes. Sin embargo, en algunos pacientes se ha encontrado resistencia. Mutaciones en los genes KIT y PDGFRA dan cuenta de esta resistencia. Se ha observado resistencia primaria a Imatinib, producto de la presencia de mutaciones en el comienzo de la terapia y resistencia secundaria por la aparición de mutaciones producto de tratamientos duraderos.

Las distintas mutaciones genéticas del gen KIT y del gen PDGFRA alternan la forma y los dominios de las proteínas implicadas. Esto se traduce en una diferente agresividad del tumor y en la probabilidad de respuesta clínica al imatinib. No obstante, también existe distinta respuesta al tratamiento con imatinib entre individuos con mutaciones en el gen KIT localizadas en exones diferentes. En general, los pacientes con mutaciones en el gen KIT responden mejor al tratamiento que aquellos con anomalías localizadas en el gen PDGFRA^3-4.

En el gen KIT se han descripto mutaciones en distintos exones con diferente frecuencia. Mutaciones en el exon 11 y 9 ocurren más frecuentemente, seguidas de mutaciones en los exones 13 y 17. En el gen PDGFRA las mutaciones más frecuentes se dan en los exones 18 y 12⁵.

Se ha determinado que los afectados por GIST con mutaciones en el exón 11 del gen KIT responden notablemente mejor al tratamiento con imatinib que aquellos pacientes cuyas alteraciones se localizan en el exón 9. Por otro lado, se ha demostrado que la presencia de la mutación D816V en el exón 17 del gen KIT confiere resistencia a Imatinib⁶.

En los individuos con GIST debido a mutaciones en el PDGFRA también existen diferencias en la respuesta al imatinib, en función de si se localizan en el exón 12 o en el 18, respondiendo mejor los primeros. Especialmente la presencia de la mutación D842V en el exón 18 confiere resistencia absoluta, escenario en el cual Imatinib está contraindicado⁷.

Por medio de la caracterización molecular del tumor se permite la identificación de los pacientes con mutaciones en los genes KIT y PDGFRA permitiendo una adecuada selección de tratamiento y seguimiento.

Autora: Lic. Silvina Giustina – Análisis Genómicos Fares Taie

Contacto: sgiustina@farestaie.com.ar

Referencias

1. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006;23:70-83.
2. Barnett CM, Corless CL, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumors: molecular markers and genetic subtypes. Hematol Oncol Clin North Am 2013;27:871-88.
3. Heinrich MC, Owzar K, Corless CL, et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2008;26:5360-7.
4. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006;42:1093-103.
5. Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol. 2004;22(18):3813–25.
6. Yan L, Zou L, Zhao W, Wang Y, Liu B, Yao H, et al. Clinicopathological significance of c-KIT mutation in gastrointestinal stromal tumors: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2015;5:13718.
7. Poveda A, García del Muro X, López-Guerrero JA; et al. GEIS guidelines for gastrointestinal sarcomas (GIST). Cancer Treatment Reviews 55 (2017) 107–119.