Rol del laboratorio en el diagnóstico de alergia a los medicamentos

Las RAM son situaciones que pueden afectar a cualquier persona que toma medicamentos, generalmente son predecibles y la mayoría de ellas dependen de la dosis, tienen relación con las acciones farmacológicas del medicamento y en muchos casos son inevitables.

Hay otro tipo de reacciones adversas impredecibles a fármacos, que no están relacionadas ni con la dosis ni con interacciones entre varios medicamentos. Dentro de este grupo están las reacciones de hipersensibilidad o reacciones alérgicas a medicamentos propiamente dichas. La Alergia a los medicamentos es una respuesta anómala del organismo frente a un fármaco, consistente en una reacción inmunológica, independiente de los efectos farmacológicos propios del medicamento en cuestión y que se reproducen con pequeñas cantidades del medicamento involucrado. Al referirnos a “alergia a medicamentos” englobamos todas aquellas reacciones en que se confirma o presume la existencia de un mecanismo de hipersensibilidad (Tipos I a IV de Gell y Coombs).

Más del 7% de la población puede verse afectada por una RAM, y en torno del 6 al 10 % de  ellas son  reacciones de hipersensibilidad.  Aproximadamente el 5% de los adultos puede ser alérgico a uno o más medicamentos. Sin embargo, la confirmación de que se trate de una verdadera alergia puede alcanzarse hasta en la mitad de los casos.

Ser alérgico a un medicamento en general no aumenta el riesgo de reacciones con otros medicamentos. Sólo se corre riesgo de reacción con fármacos, de la misma familia pero no con el resto. De hecho, es excepcional ser alérgico a varios tipos de medicamentos distintos.

Aunque la frecuencia de las reacciones alérgicas a los medicamentos es difícil de determinar actualmente, se sabe que hay medicamentos que son más frecuentes que otros y que dan más reacciones alérgicas. Los antibióticos betalactámicos, como la penicilina y derivados como la amoxicilina y cefalosporinas son la  principal causa de reacciones alérgicas a medicamentos (comprenden hasta un 50% de los diagnósticos), seguido por los antiinflamatorios no esteroideos (AINE: ácido acetilsalicílico, pirazolonas, ibuprofeno, diclofenaco, etc.). También son comunes otros antibióticos, los fármacos antiepilépticos y ciertas medicinas utilizadas en anestesia general.

Con el correr de los años se observó un aumento en la cantidad de alergias relacionadas a estos medicamentos, lo cual  se explica con el uso y el abuso de los fármacos, aunque por otro lado, está en línea con el aumento de las enfermedades alérgicas en general. En muchas ocasiones depende de los hábitos de prescripción de los mismos y/o con la frecuencia de utilización en la población general.

Manifestaciones clínicas de las reacciones alérgicas a fármacos

Las manifestaciones clínicas de la alergia a los medicamentos se determinan por el tipo de reacción inmunológica que interviene en la respuesta. Además, según el tiempo transcurrido desde la toma del fármaco se dividen en: inmediatas (<1 hora)  y no inmediatas (desde unas horas a varios días). Las primeras se refieren a las reacciones mediadas por mecanismo dependiente de IgE (hipersensibilidad tipo I) que cursan con urticaria, angioedema, asma y/o rinoconjuntivitis y anafilaxias.

Entre las reacciones no inmediatas se engloban diversos cuadros clínicos por hipersensibilidad tipo II, III o IV que se manifiestan en 80 a 90 % en la piel como urticaria, edema angioneurótico, dermatitis eritemapapulosas, eritema multiforme, púrpura, reacciones fotoalérgicas. Con menos frecuencia se presenta como asma, síndrome de Loeffer, enfermedad del suero, vasculitis, artritis, lupus, anemia hemolítica. Por su interés en la clínica se destacan aquellas con manifestaciones predominante o exclusivamente cutáneas. A menudo, se deben a un mecanismo alérgico dependiente de los linfocitos T (Tipo IV).

Por su similitud clínica, paralelamente se estudian las denominadas “reacciones pseudoalérgicas”, son reacciones de hipersensibilidad no inmunológicas habitualmente producidas por liberación inespecífica de mediadores vasoactivos (histamina) o por mecanismos de idiosincrasia como la intolerancia a AINE. Los fármacos más frecuentemente implicados en las anafilaxias no inmunes, son los medios de con­trastes radiológicos, los opiáceos, los AINE, la vancomicina, los quimio­terápicos, los anticuerpos monoclonales u otros fármacos biológicos usados en la terapia anti­neoplásica.

Los fármacos causan con más frecuencia reac­ciones de los tipos I y IV, la mayoría de ellos causan solo un tipo de reacción, pero algunos como la penicilina pueden causar reacciones de todos los tipos.

La clasificación de una reacción alérgica es im­portante para determinar los procedimientos diagnósticos, las opciones para su tratamiento y las posibilidades de reactividad cruzada con medicamentos similares.

La importancia del diagnóstico

Es imposible diagnosticar una reacción por fármacos si no se piensa en ella, pero también es muy difícil cuando se sospecha, puesto que en muchos casos el diagnóstico se hace por exclusión. El diagnóstico en alergia a medicamentos debe ser de certeza, sobre todo si se da un diagnóstico negativo. Se debe tratar de identificar  los mecanismos subyacentes y las drogas que produce la alergia. El diagnóstico es fundamental para el tratamiento y la prevención de las alergias a drogas, ya que generalmente se basa en la exclusión de ese fármaco y de los que están estructuralmente relacionados. Tanto el sub diagnóstico como el sobre diagnóstico son comunes.

Tratar de determinar si existe una relación causal (y, en caso afirmativo, con qué medicamento), la verdadera naturaleza de la reacción, y las consecuencias para la futura prescripción de fármacos puede ser una experiencia frustrante tanto para los médicos como para los pacientes.

El diagnóstico se basa en cuatro pilares fundamentales, una historia clínica detallada de la reacción y los medicamentos implicados, primordial para tratar de identificar  y relacionar los fármacos que el paciente consumió y la aparición de los síntomas en el tiempo, y las pruebas: cutáneas y de exposición controlada (es la prueba de referencia) que las realiza el alergista y las pruebas de laboratorio que incluyen la determinación de anticuerpos IgE específicos en suero, el test de degranulación de basófilos (TDBH) y el test de transformación linfoblástica (TTL). Actualmente, todas estas pruebas de laboratorio se realizan para las drogas de sospecha, aunque tienen bajo VPN presentan altos VPP y en conjunto con la evaluación clínica y las pruebas cutáneas, le permiten al especialista arribar al diagnóstico sin necesidad de exponer a los pacientes a riesgos. Es recomendable no demorar la realización de estos estudios, pues hay pruebas que con el tiempo pierden sensibilidad. Idealmente, el estudio de alergia a medicamentos debería llevarse a cabo 4-6 semanas después de la resolución completa de todos los síntomas clínicos.

Aunque la respuesta de anticuerpos IgE no es permanente en el tiempo, la sensibilización IgE puede persistir durante años. La respuesta de linfocitos T de  memoria parece ser aún más intensa para las reacciones de hipersensibilidad  no inmediatas. Por lo tanto, se recomienda evitar de por vida el medicamento  implicado y aquellos con posible reactividad cruzada cuando exista una rreacción alérgica a fármacos confirmada.

Todo test de alergia apunta a identificar el o los agentes para los cuales un determinado paciente manifiesta síntomas clínicos correspondientes a una reacción de hipersensibilidad.

Ver listado de drogas disponibles al final del artículo(*)

Pruebas diagnósticas para reacciones inmediatas

Las reacciones de hipersensibilidad inmediata o anafiláctica incluyen la activación de mastocitos y basófilos. Esto trae aparejado la degranulación de estas células con liberación de la histamina preformada en sus gránulos, la síntesis de novo de metabolitos lipídicos derivados del ácido araquidónico, y el aumento de la expresión de determinados marcadores de membrana. Esta activación puede originarse por la unión de un determinado alergeno a mastocitos y basófilos sensibilizados con IgE o también por mecanismos no dependientes de la producción de una IgE específica (reacciones pseudoalérgicas o anafilactoideas).

– Determinación de IgE específica sérica: Las pruebas validadas a menudo presentan sensibilidad baja o desconocida pero son consideradas bastante específicas (>90%), dependiendo de la droga estudiada.

Actualmente disponemos de reactivos estandariza­dos y fiables para numerosos fárma­cos: antibióticos, AINE, anestésicos, entre otros. Una IgE circulante negativa no descarta alergia al fármaco. Esta determinación es importante en pacientes con dermografismo o dermatitis severa o en aquellos que han tomado antihistamínicos. También de utilidad en pacientes con altos niveles de sensibilización donde las pruebas cutáneas podrían desencadenar un episodio de shock anafiláctico y como complemento para la interpretación de las pruebas cutáneas dudosas.

– Test de Degranulación de Basófilos (TDBH): La activación de basófilos se puede corroborar in vitro mediante diversas mmetodologías, una de las más utilizadas es el TDBH, basado en el recuento, observado por microscopía óptica, de basófilos que han perdido sus gránulos luego de la exposición con el alérgeno. En términos globales, estas técnicas tienen un valor predictivo positivo confiable, una alta sensibilidad y especificidad para alergenos que inducen la producción de una IgE específica. En el caso de las reacciones anafilactoideas la utilidad diagnóstica de estas técnicas es discutido. En síntesis, la utilidad diagnóstica del TDBH en alergia a drogas donde no se produce una IgE específica concuerda con la conclusión global de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) con respecto a las técnicas de activación de basófilos: si el resultado es positivo existe una alta probabilidad de que el paciente sea sensible al fármaco en cuestión, pero un resultado negativo no excluye una reacción anafilactoidea.

Se debe tener en cuenta que el fármaco no cause directamente la degranulación del mastocito, como ocurre por ejemplo con los opioides, las quinolonas o la vancomicina. Por otro lado, las concentraciones del fár­maco no deben ser irritantes.

Existe ahora una variante en la que en lugar de la degranulación se observa activación de basófilos (TAB). Este prometedor método se basa en medir los marcadores de su­perficie de activación del basófilo (CD63, CD203 y otros) mediante citometría de flujo. Esta técnica sin embargo es­tá menos estandarizada y se encuen­tra en desarrollo, pero no a disposición del alergista en todos los centros.

Pruebas diagnósticas para reacciones retardadas

A diferencia de las reacciones mediadas por IgE, la mayoría de estas reacciones son media­das por linfocitos T (mecanismo tipo IV) y pueden recurrir tras déca­das de ocurrir la reacción.

– Test de trans­formación linfocitaria (TTL), de activa­ción o de aumento de marcadores de activación: Al poner en contacto linfocitos del sujeto con el fármaco sospechoso puede producirse una proliferación linfocitaria. Actualmente se valora por citometría de flujo la expresión de marcadores de activación como CD25, CD69 entre otros. Ha demostrado ser útil en el diagnóstico de las reacciones adversas por fármacos como las producidas por los antiepilepticos, penicilina , quinidina, anticonvulsivantes, etc . Al igual que la IgE específica tiene la ventaja de que no se ve afectada por la toma de medicación antihistamínica. Presenta una correlación regular con las pruebas de provocación.

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II pueden evaluarse en el laboratorio con determinación de autoanticuerpos, como Coombs y anticuerpos antiplaquetas, aunque estas pruebas no confirmarán la responsabilidad de un determinado fármaco.

Las reacciones de tipo III pueden mostrar resultados anormales de C3, C4, crioglobulinas y determinaciones de la fijación de C1q.

Actualmente se pueden determinar la presencia de ciertos alelos HLA asociados a reacciones alérgicas: la prueba de cribado del HLA B*5701 reduce el riesgo de hipersensibilidad a abacavir y es recomendada antes de comenzar con el tratamiento (VPP 55% y VPN 100% si las pruebas epicutáneas al mismo son negativas).

Los fármacos como alergenos: interacción con el sistema inmune

Existen dos hipótesis principales que explican la capacidad de los fármacos para generar respuestas inmunológicas. La hipótesis hapteno-proteína sugiere que para desencadenar una reacción (esto es, convertirse en un inmunógeno) una droga de bajo peso molecular debe unirse irreversiblemente a una proteína. Esta unión generaría un neo-antígeno que tras su correspondiente procesamiento y presentación desencadenaría respuestas inmunológicas eficientes.

La hipótesis alternativa sería el llamado concepto p-i. Esta teoría propugna la existencia de interacciones directas (Sin procesamiento intracelular previo) de la droga con el receptor immune (receptores de célula T o moléculas de HLA). Esta interacción podría modificar por ejemplo la hendidura de unión a péptido de la molécula de HLA y producir así la activación de linfocitos T específicos (p ej. la unión de Abacavir con HLAB*5701).

La penicilina es un fármaco que se comporta como hapteno, ya que el anillo betalactámico en condiciones fisiológicas se abre y reacciona con los residuos de lisina de las proteínas formando un complejo que es el determinante antigénico principal de la peni­cilina y otros betalactámicos y es capaz de es­timular respuestas mediadas por anticuerpos o por los linfocitos T.

Los fármacos proteicos como insulina, sueros, enzimas, vacunas, productos biológicos, anticuerpos monoclonales y extractos de alérgenos son intrínsecamente antigénicos y portan un alto riesgo de sensibilización alérgica.

Fármacos que en su forma original no son reactivos con macromoléculas pueden hacer­se reactivos tras su metabolización en el orga­nismo.  Entre ellos, los que con más frecuencia pueden dar lugar a metabolitos reactivos, es­tarían el trimetoprim-sulfametoxazol, los anticonvulsivantes (fenitoina, carbamazepina, lamo­trigina) y la procainamida.

Así son varios los factores que influyen sobre el potencial alérgico de un medicamento. Sumado a ello, los defectos heredados en la detoxificación de los metabolitos activos de los medicamentos predisponen a los pacientes a reacciones de hipersensibilidad, la vía de administración (Es más probable la sensibilización por la administración tópica que por la oral o parenteral);  una infección concomitante (principalmente virales, HIV y VEB) puede aumentar el riesgo de la alergia medicamentosa pero no la atopía y otras enfermedades inmunológicas. Algunos enfermos reaccionan a múltiples medicamentos posiblemente debido a una base genética; la alergia a un medicamento determinado es independiente de sus propiedades farmacológicas, pero altamente dependiente de la facilidad con la cual el medicamento o sus metabolitos se enlazan covalentemente con las proteínas portadoras.

En general los medicamentos que causan más reacciones alérgicas o pseudoalérgicas son:

1. Antibióticos, principalmente betalactámicos (45%) y las sulfas (6%).
2. Analgésicos como las pirazolonas.
3. Ácido acetilsalicílico y AINE.
4. Antiepilépticos.
5. Aditivos y colorantes usados en los medicamentos.
6. Medios de contraste radiológicos.

Factores de riesgo para desarrollar alergia a fármacos

• Sexo femenino: por motivos mal conoci­dos, las mujeres tienden a presentar con mayor frecuencia que los hombres alergia a los medicamentos.
• Historia previa de reacciones alérgicas a medicamentos
• Exposición recurrente a fármacos: trata­mientos repetidos con los mismos fármacos fvorecen la alergia fármacos.
• Tipo de HLA: hay pruebas de propensión familiar a desarrollar reacciones de hiper­sensibilidad graves a medicamentos con­cretos en presencia de ciertos tipos de ale­los HLA-B; por ejemplo, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica por carbamazepina, en pacientes europeos se asocia a la presen­cia de los HLA-A*3101 tienen mayor riesgo de presentar estas reacciones de hipersensibilidad. Otros alelos HLA-B se han asociado a reacciones graves por otros fármacos, entre ellos el alopurinol y el aba­cavir.
• Algunas situaciones clínicas: En los pacientes con linfocitos anorma­les o atípicos se presentan con mayor frecuencia reacciones a aminopenicili­nas (por ejemplo: infecciones por virus de Epstein Barr, por virus herpes, leuce­mia).  Los pacientes con HIV tienen con frecuencia reacciones por sulfamidas y otros fár­macos. La infección por el virus de la in­munodeficiencia humana crea un entor­no inflamatorio que favorece la alergia medicamentosa.
• Atopia: los pacientes con enfermedades atópicas no tienen riesgo mayor de presen­tar alergia a medicamentos, pero si pueden presentar reacciones mediadas por IgE de mayor gravedad.
• Edad: Las reacciones alérgicas a medicamentos se manifiestan a cualquier edad. Sin embargo, suele presentarse, por término medio, en torno a los 40 años; ya que, como es normal, los individuos mayores de 40 años necesitan ingerir más fármacos que los jóvenes, y la posibilidad de sensibilización aumenta con los contactos repetidos

La sospecha de alergia a fármacos sólo se confirma en la mitad de los casos, y eso significa que una de cada dos personas que refiere ser alérgica a fármacos está absteniéndose de unos medicamentos que podría tomar sin ningún riesgo.

Autor: Dra. Romina Ranocchia. Área Inmunología & Autoinmunidad, Fares Taie Instituto de Análisis.

Fuente: Fares Taie Instituto de Análisis