La esclerodermia es una enfermedad del tejido conectivo que afecta esencialmente a la piel. El término de “esclerodermia” describe por sí mismo el principal signo o síntoma de la enfermedad. Es una enfermedad autoinmune compleja que se caracteriza por anormalidades inmunológicas, disfunción de células endoteliales y por inflamación y fibrosis de la piel, tejidos osteomusculares y órganos internos.
La esclerodermia es una enfermedad que compromete al esófago y frecuentemente el pulmón. Aproximadamente el 80% de los pacientes con esclerodermia tiene algún tipo de compromiso pulmonar, pero no todos los tipos de compromiso ni la gravedad son iguales.
El conocimiento de factores genéticos y ambientales que influyen en la expresión de la enfermedad permitiría entender las diferencias clínicas y la severidad entre las diferentes etnias.
Hay claras evidencias que los cambios vasculares son de los eventos más tempranos y que con diferentes intensidades se hallan presentes en todos los pacientes y posiblemente sean los responsables de la activación de diferentes fenómenos que conducen al edema y fibrosis de la piel y otros órganos.
La etiología es desconocida aunque se han propuesto varias teorías. Hay numerosas teorías que hablan de una activación inapropiada del sistema inmunológico, causando niveles anormales de citoquinas y autoanticuerpos, los cuales, a su vez, reaccionan contra los tejidos sanos del propio cuerpo, estimulando la sobreproducción de colágeno (teoría inmune). La “teoría vascular”, implica el daño a los vasos sanguíneos, especialmente los pequeños, son típicos en la esclerodermia. El daño en los vasos sanguíneos lleva a un estrechamiento y endurecimiento, y los induce a reaccionar al frío o al estrés. Estas reacciones pueden causar más daño a los propios vasos y a los órganos a los que suministran.
Existe asociación con ciertos HLA y polimorfismos genéticos que condicionan las respuestas inmunes tal como la presencia de autoanticuerpos contra autoantígenos e infiltrados tempranos de linfocitos T (CD4+ y CD8+) que se encuentran en número anormal en piel, corazón y pulmón, y que actúan directamente o a través de citoquinas sobre los fibroblastos en la producción aumentada de colágeno fibrilar y amorfo.
Además se observa formación de autoantígenos, en el proceso de isquemia-reperfusión que ocurre en los tejidos secundarios al fenómeno de Raynaud, donde se desenmascaran antígenos escondidos (crípticos): topoisomerasa I, RNA polimerasa I y II, y U1snRNP, los cuales son clivados por linfocitos citotóxicos, provocando la formación de autoanticuerpos.
Al igual que ocurre en otras enfermedades reumatológicas el diagnóstico precoz y la detección de fases tempranas de la enfermedad, desde el comienzo de los síntomas, permitirán establecer una ventana de oportunidad terapéutica que conducirá a tratar más eficazmente y poder interferir en el curso clínico de la enfermedad.
El Fenómeno de Raynaud definido como un trastorno episódico de la vasculatura de los dedos y de tejidos acrales conducen a los cambios de coloración (blanco-azul-rojo) frente a estímulos como el frío y el stress emocional, es una expresión frecuente en la clínica, aún en etapas precoces de la enfermedad. La evaluación capilaroscópica contribuye con un método no invasivo a determinar si el Fenómeno de Raynaud presenta características propias de la esclerodermia. La causa exacta es desconocida, aunque se sabe que están aumentados los receptores alfa adrenérgicos 300 veces en el músculo liso de los vasos en la esclerodermia, lo que explicasu mayor sensibilidad a los estímulos adrenérgicos.
El American College of Rheumatic Diseases (ARA) en 1980 define los Criterios y clasificación de la Esclerodermia en:
- Formas Sistémicas (Esclerosis Sistémica Progresiva)
- Formas Localizadas (Morfeas)
- Esclerosis Difusa
- Síndrome Overlap
- Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC)
Como conclusión:
- El fenómeno de Raynaud predomina entre las manifestaciones de la circulación en la Esclerodermia.
- La Esclerodermia tiene la característica de presentar o no anticuerpos y, cuando están presentes no varían sus títulos ni tienen relación con la evolución de la enfermedad como lo hace el Lupus Eritematoso Sistémico. Además estos anticuerpos tienen relación con las formas clínicas de la enfermedad.
ANTICUERPOS MARCADORES
- Scl- 70 (Esclerodermia Difusa)
- Centrómero (Síndrome de CREST)
- RNA – polimerasa (Esclerodermia Difusa)
- Fibrilarina
- Th/To
ANTICUERPOS SUGESTIVOS DE SÍNDROMES MIXTOS
- PM-Scl (Polimiositis/Esclerodermia)
- Ku (Polimiositis/Esclerodermia)
- U1-snRNP (EMTC)
ANTICUERPOS ANTI Scl-70
Imagen: Patrón nucleoplásmico moteado fino u homogéneo, que puede acompañarse de un nucleolar, también homogéneo o densamente moteado.
Asociación clínica: Específico para Esclerosis Sistémica Cutánea Progresiva (93 %) y asociado a mal pronóstico. Los pacientes con estos anticuerpos presentan tempranas y muy importantes manifestaciones renales, enfermedad pulmonar intersticial, acroosteolitis y complicaciones intestinales. Pueden presentarse en pacientes con fenómeno de Raynaud, antes del desarrollo de la esclerosis sistémica. Los títulos tienden a permanecer estables.
La prevalencia en Esclerodermia es de 20-59 % de todos los pacientes, 70-76% en las formas difusas, 13% en CREST y 12 % en PM/Esclerodermia.
ANTICUERPOS ANTI-FIBRILARINA (ANTI-U3-nRNP)
Imagen: Patrón homogéneo a granular.
Asociación clínica: Los Anticuerpos Antifibrilarina son específicos de pacientes con esclerodermia, principalmente los individuos de raza negra sin síntomas articulares, pero con complicaciones en músculo esquelético e intestino delgado. La hipertensión pulmonar fue observada en pacientes de todas las razas.
ANTICUERPOS ANTI-RNA POLIMERASA I, II y III
Imagen: Nucleolar con patrón moteado
ASOCIACIÓN CLÍNICA: Los Anticuerpos contra la RNA Polimerasa I (como así también contra las Polimerasa II y III) están asociados a complicaciones cutáneas difusas en esclerosis sistémica y con una enfermedad más severa. Son altamente específicos de esta enfermedad. Hay una prevalencia de complicaciones en órganos internos, principalmente en corazón y riñón, aunque en los pacientes masculinos de mayor edad, existe una menor enfermedad vascular periférica y más baja frecuencia de enfermedad pulmonar intersticial.
ANTI CENTROMERO
Imagen: centromérica
Asociación clínica:
- 52- 82 % en Esclerodermia limitada (CREST).
- 25 % en fenómeno de Raynaud primario.
- 8 % en Esclerodermia difusa.
- Mejor pronostico.
- Se encuentran con frecuencia en cirrosis biliar primaria.
ANTICUERPOS ANTI Th/To
Imagen: Patrón nucleolar
Asociación clínica:
- 4-10% de todos los casos.
- 8-19 % en CREST.
- 1-11% en forma difusa.
- 0-3 % en PM/esclerodermia4.
- 3% en S, Raynaud primario.
- Raramente en LES.
- En CREST se asocia a sobrevida disminuida.
ANTICUERPOS ANTI PM/Scl
Imagen: Patrón homogéneo nucleoplásmico
Asociación clínica:
- 10% en Esclerodermia.
- 24% en Síndrome de superposición PM/Esclerodermia.
- Esclerodactilia-Fenómeno de Raynaud-Calcinosis.
- Telangectasias-Artritis.
- Sobrevida a los 10 años del 100%.
ANTICUERPOS ANTI NOR-90
Imagen: Patrón nucleolar en células en interfase y un numero limitado de motas en la placa metafísica de las células en división.
Asociación clínica: Poco frecuente, también en Síndrome Sjögren (4%) y en otras enfermedades.
ANTICUERPOS ANTI Ku
Imagen: Nucleolo homogéneo, nucleoplasma moteado fino a homogéneo, negativo en la zona cromosomica de las células en metafase con un moteado alrededor
Por Inmunoblotting: dos bandas de 66 y 86 Kd.
Asociación clínica:
- 1-14 % en Esclerodermia.
- 25-55 % en PM/esclerodermia.
- 23 % en Hipertensión pulmonar primaria.
- 4 % en Hipertensión pulmonar secundaria.
- 1 –19 % en LES.
ANTICUERPO ANTI CENTRIOLO
Imagen: Puntos discretos fluorescentes a cada lado de los polos en las células en metafase y adyacentes en las células en interfase.
Asociación clínica: Encontrado en enfermedades reumáticas no especificas, fenómeno de Raynaud. Esclerodermia e Hipertiroidismo.
ANTICUERPOS ANTI U1-RNP
Imagen: Patrón moteado grueso.
Asociación clínica: Se consideran marcadores altamente específicos y sensibles de Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC) 95-100%. Aparecen en el 13-32 % de pacientes con LES, asociado a lesiones discoides y ulceras orales, también a Raynaud. En el 10 % de las Esclerodermia, generalmente asociado a fibrosis pulmonar y en el 24% en PM/esclerodermia.
En un paciente con Raynaud ya sea de manos o de pies y ninguna otra manifestación aparente, se recomienda la realización de anticuerpos específicos y la capilaroscopía
El Instituto Fares Taie ha incorporado practicas habituales de autoanticuerpos por la técnica LIA para anti SSA (52 KD), anti SSA (60 KD), anti SSB, U1 Sm RNP, RIibosomal P (PO), Scl70, JO-1, SM D1, CENP-B, Histonas, así como un nuevo panel que incluyen los siguientes antígenos útiles en el diagnóstico diferencial de esclerodermia /polimiositis: Jo-1, PL-7, PL-12, ANTI SRP, ANTI Mi-2, ANTI-Scl70, ANTI Ku, PM-SCL
La muestra utilizada para esta determinación es SUERO.
Tabla I
| Autoantígeno |
Subset de ES
(Criterios de Medsger)
|
Compromiso Clínico |
| DNA Tipoisomerasa I |
Difusa |
Fibrosis pulmonar intersticial y vasculopatía periférica |
| RNA PolimerasasI, II y III |
Difusa |
Compromiso renal (riñón esclerodérmico) menos frecuente, fibrosis pulmonar intersticial |
| Prot. del Centrómero (CENP) |
Limitada |
Calcinosis y telangiectasias. Menos frecuente, fibrosis pulmonar intersticial |
| Fibrilarina |
Ninguna |
Combinación poco frecuente de hipertensión pulmonar aislada y compromiso cutáneo difuso |
| Th/To |
Limitada |
Dedos tumefactos, compromiso de intestino delgado, hipotiroidismo, menos frecuente, artritis |
| PM-Scl |
Superposición PM-ES |
Compromiso cutáneo limitadom miopatía inflamatoria, artropatía |
Tabla II
| Anticuerpos |
Asociación Clínica
Prevalencia
|
Imagen en Hep-2 |
Comentarios |
| DNA Topoisomerasa I (SCL-70) |
20-59% de todos los casos; 70-79% en forma difusa; 13% en CREST; 12% en PM/ES. Enf sistémica severa, mal pronóstico, acroosteólisis |
Homogénea nuclear y nucleolar moteada, cromatina homogénea en metafase |
Puede estar asociada al desarrollo de cáncer en pacientes con esclerodermia. Marcador específico |
| Centrómero |
57-82% en CREST; 25% en fenómeno de Raynaud primario; 8% en forma difusa. Mejor pronóstico |
Moteada nuclear difusa; centrómeros en metafase |
Principales proteínas del centrómero: A (17kD), B (80kD) y C (140 kD) También aparece en CBP |
| PM-Scl |
2-5% en esclerodermia, 24% en PM/ES; alteraciones cutáneas DM-like esclerodactilia; Raynaud, calcinosis, telangiectasia y mano del maquinista |
homogénea nucleolar y nuclear |
8% en PM; asociada a HLA-DR3 y DQw2 |
| Fibrilarina |
6-8% en todos los casos; 5% en forma difusa; 10% en CREST; alteraciones en músculo esqueético e intestino delgado; hipertensión pulmonar |
Nucleolar en acúmulos |
Proteína de la partícula U3-RNP; los anticuerpos raramente coexisten con anticentrómero y antitopoisom. en el mismo paciente |
| RNA-Pol I |
4-20% en esclerodermia; 13% en forma difusa |
Moteada nucleolar |
Participa en la transcripción de los precursores del rRNA |
| RNA-Pol II |
4% en esclerodermia |
Moteada nuclear |
Participa en la transcripción de los precursores del mRNA (hnRNA) |
| RNA-Pol III |
23% en todos los casos; 6% en CREST, 45% en forma difusa |
Tinción nuclear |
Participa en la transcripción de los precursores del rRNA 5s, tRNA y otros RNA pequeños |
| U1-RNP |
2-5% en esclerodermia; 24% en PM/esclerodermia, 95-100% en EMTC |
Moteada gruesa nucleoplasmática |
Proteínas 33 (A), 22 (C) kD y 70kD |
HMG-17
|
CREST; se correlaciona con anticuerpos anticentrómeros |
No descripta |
También se encuentra en SS primario, EMTC, LES, AR y personas sanas |
| Ku |
1-14% en esclerodermia, 26-55% en PM/esclerodermia |
Homogénea nucleoplasmática y nucleolar |
También en Hipertensión pulmonar primaria (23%) o secundaria (4%) LES (1-19%) |
Th/To (7-2RNP)
|
4-10% de todos los casos; 8-19% en CREST; 1-11% en forma difusa; 0-3% en PM/esclerodermia; 3% en Raynaud primario; raramente en LES |
Tinción nucleolar |
Proteína de 40kD complejada con 7-2 y 8-2 RNAs. En CREST se asocia a sobrevida disminuída |
NOR-90
|
Poco frecuentes |
Moteada nuclear |
También en SS (4%) y otras enfermedades |
Autor: Dra. Patricia Gentili. Especialista en Inmunología Clínica
Contacto: inmunologia@farestaie.com.ar
Fuente: Fares Taie Instituto de Análisis
