A pesar de los recientes avances, la gastroenteritis aguda (GEA) infecciosa continúa siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad entre los niños menores de 5 años. Se estima que ocurrieron 1,7 billones de episodios de GEA en 2010, de los cuales 36 millones progresaron a una enfermedad grave, causando 700.000 muertes. La GEA sigue siendo la segunda causa principal de muerte en este grupo de edad después de la neumonía. Más de la mitad de los episodios de GEA en niños menores de 5 años se pueden atribuir a rotavirus, Escherichia coli enteropatogénica, calicivirus humanos (que incluye norovirus y sapovirus) y a E. coli enterotoxigénica.

Los norovirus, que forman parte de la familia Caliciviridae, se reconocen cada vez más como causa principal de casos y brotes esporádicos de GEA en todos los grupos de edad. Una revisión reciente estimó que el 24% de todos los casos de GEA comunitaria, el 20% de los que asisten a consultas ambulatorias con GEA y el 17% de los hospitalizados por GEA están asociados con norovirus. Sólo en los Estados Unidos, se estima que 20 millones de casos ocurren cada año resultando en 71000 hospitalizaciones, 400000 consultas a la sala de emergencias y 1,8 millones de visitas de atención primaria.

Los norovirus fueron la principal causa de GEA que requirió hospitalización después del rotavirus en niños. Sin embargo, en países que introdujeron las vacunas contra rotavirus, los norovirus se están convirtiendo en la causa de hospitalización por GEA en la población pediátrica. También ocurre infección asintomática y los norovirus pueden ser eliminados por semanas después de la infección, tanto en pacientes sintomáticos como asintomáticos. Aunque las infecciones asintomáticas son relativamente frecuentes, su significancia e importancia en la transmisión son inciertas.

Aunque se realizaron varios estudios sobre norovirus en diferentes países latinoamericanos, no se llevó a cabo una revisión para estimar su papel a nivel regional. En consecuencia, los autores realizaron una revisión sistemática de la literatura y metaanálisis para estimar el papel de la infección por norovirus en América Latina. Específicamente, el objetivo de los autores fue describir la prevalencia de GEA  por norovirus, la prevalencia de infección asintomática por norovirus, la incidencia de GEA por norovirus, la seroprevalencia de la infección por norovirus y la prevalencia de norovirus asociado con brotes de GEA.

Materiales y Métodos

Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Los autores realizaron una búsqueda bibliográfica en MEDLINE (vía PubMed) SciELO y LILACS utilizando los términos norovirus* O calicivirus* Y “país”. Realizaron la búsqueda individualmente para cada país latinoamericano siguiendo la lista de países miembros de la Organización Panamericana de la Salud. No hubo limitaciones por idioma ni se aplicaron otros filtros a la búsqueda. Los criterios de inclusión fueron los siguientes:

• El estudio debe incluir datos primarios.
• El estudio debe proporcionar datos sobre al menos uno de los siguientes:
• Prevalencia de infección por norovirus entre los casos de GEA, definido como el número de casos de GEA que tienen una muestra de heces positiva para norovirus por reacción en cadena de la polimerasa RT (PCR-RT) dividido por el número total de casos de GEA testeados.
• Incidencia de GEA asociada a norovirus, definida como el número de casos de GEA que tienen una muestra de heces positiva para norovirus por PCR-RT en una población y periodo de tiempo definido dividido por la población total inicialmente en riesgo (o por la suma del tiempo de observación de la persona aportado por cada sujeto de la población).
• Prevalencia de infección por norovirus entre personas asintomáticas, definido como el número de personas sin síntomas de GEA que presentan una muestra de heces positiva para norovirus por PCR-RT.
• Seroprevalencia de infección por norovirus, definida como el número de personas con anticuerpos de norovirus detectables en suero dividido por el número total de sujetos testeados.
• Prevalencia de brotes de GEA por norovirus, definido como el número de brotes de GEA atribuidos al norovirus en un área o región definida, dividida por el número total de brotes de GEA en la zona o región bajo vigilancia.
• Reclutamiento o seguimiento de al menos 12 meses (no aplicable para los estudios de seroprevalencia).
• Se excluyeron los siguientes:

1. Estudios que no informaron el número total de pacientes con GEA, el número de casos positivos para norovirus o porcentajes que permitieran calcular estos números en bruto.
2. Estudios en los que sólo las muestras negativas para otros patógenos fueron testeadas para norovirus y que no proporcionaron el número total de muestras estudiadas.
3. Estudios que proporcionan datos sobre la prevalencia de brotes de GEA por norovirus, que no proporcionan el número total de brotes de GEA en la región o el área bajo vigilancia.
4. Estudios en los que no se pudo obtener el texto completo electrónicamente. La selección de los estudios y la extracción de los datos fue llevada a cabo por un solo revisor.

Extracción de datos y evaluación de sesgo

Los datos fueron extraídos y almacenados en una cuadrícula de MS Excel, desarrollada a propósito para esta revisión. Se extrajeron los siguientes datos: primer autor, título, revista, año de publicación, país, año de inicio y final de recolección de datos, diseño del estudio, definición de caso de GEA, método diagnóstico utilizado, tamaño de la muestra (número de casos examinados), número de casos positivos para norovirus (por genotipo cuando está disponible), número de personas asintomáticas sometidas a la prueba (si se incluye), número de pacientes asintomáticos positivos para norovirus, edad y localización.

Además, se recolectó información sobre el estado de introducción de la vacuna contra el rotavirus del país en el momento de la recopilación de datos. Cuando estaba disponible, los datos se estratificaron por grupo de edad y ubicación para aquellos estudios que reportan datos para más de un grupo de edad y/o ubicación, así como por el estado de la introducción de la vacuna del rotavirus.

Se incluyeron todas las muestras positivas para norovirus incluso en presencia de otros patógenos para evitar introducir un sesgo al comparar con estudios que se testearon sólo para norovirus y en los que no se evaluó la coinfección con otros patógenos. En los estudios que evaluaron norovirus sólo entre muestras negativas para otros patógenos, consideraron el número total de muestras testeadas como denominador.

Los autores estratificaron los datos en 4 lugares diferentes como un proxy para severidad: comunidad, ambulatorio, hospital (incluyendo consultas al departamento de urgencias) y otros/no especificados (para estudios que no especifican la ubicación o donde se dieron datos para más de una ubicación sin estratificación u otros lugares, por ejemplo, guarderías). Siempre que fue posible, los autores también estratificaron los datos por genotipo de norovirus.

Meta-análisis

Se realizó un metaanálisis para la prevalencia de GEA por norovirus y para la prevalencia de infección asintomática por norovirus. Los autores decidieron no realizar un metaanálisis para los otros resultados, dado el escaso número de estudios disponibles y/o la heterogeneidad de los métodos de estudio y resultados/estadísticas resumidos entre los estudios.

El metaanálisis fue estratificado donde fue posible por ubicación, edad, genotipo y estado de introducción de la vacuna contra el rotavirus. Los autores generaron estimaciones agrupadas de la prevalencia de GEA por norovirus e infección asintomática con intervalos de confianza del 95% (ICs) mediante el ajuste de modelos de regresión de metaanálisis de efectos aleatorios utilizando el método de máxima verosimilitud restringida.

Utilizaron la transformación doble de la inversa del seno de Freeman- Tukey para la normalización y la estabilización de la varianza, y retrotransformación del promedio estimado utilizando la media armónica de los tamaños de las muestras. Los autores calcularon el estadístico I² como medida de la proporción de la variación global que fue atribuible a la heterogeneidad entre estudios. Todos los análisis se realizaron con el software estadístico R versión 3.2.0 (R Core, Viena, Austria) utilizando el paquete metafor.

Resultados

Los autores realizaron la búsqueda en bases de datos el 17 de marzo de 2015, identificando 397 registros. Después de eliminar los duplicados, se quedaron con 322 registros únicos para el cribado. Se excluyeron 217 registros después de la selección del título y del resumen por no estar relacionados con el propósito de esta revisión. Se excluyeron otros 3 registros porque no fue posible obtener el texto completo en línea. Se evaluaron 102 artículos de textos completos elegibles, de los cuales 38 fueron seleccionados para ser incluidos en la revisión. De éstos, 30 fueron incluidos en el metaanálisis.

Entre los 38 artículos seleccionados, 29 proporcionaron datos sobre la prevalencia de GEA por norovirus, 3 proporcionaron datos sobre la incidencia de GEA por norovirus, 13 sobre la prevalencia de infección asintomática por norovirus, 6 de la seroprevalencia y 2 sobre brotes.

Prevalencia de infección por norovirus entre casos de GEA

Los autores identificaron 29 estudios que proporcionaron datos sobre la prevalencia de enfermedad por norovirus en 11 países. La recolección de datos de estos estudios se llevó a cabo entre 1989 y 2012. Todos los estudios menos uno proporcionaron solo datos en niños, siendo la mayoría de los estudios en niños menores de 5 años. En general, la prevalencia de GEA  por norovirus fue de 2% a 36%. Por localización, la prevalencia de GEA por norovirus fue de 7% a 23% en la comunidad (N=8), de 7% a 24% en pacientes ambulatorios (N=7) y de 2% a 36% en el ámbito hospitalario (N=19). (Nota: N se refiere al número de estudios).

Se incluyeron 29 estudios en el metaanálisis para estimar la prevalencia general de la infección por norovirus entre los casos de GEA. La prevalencia global fue del 15% (IC 95%: 13%-18%). Por localización, fue del 15% en la comunidad (IC 95%: 11%-21%); 14% en el ámbito ambulatorio (IC 95%: 10%-19%) y 16% en el ámbito hospitalario (IC 95%: 12%-21%).

La prevalencia global fue del 15% (IC 95%: 12-19) para estudios de países que no introdujeron la vacunación por rotavirus en el momento de la recolección de datos (N=21), y del 16% (IC 95%: 12-22) para estudios de países que ya habían introducido la vacunación para rotavirus en el momento de la recolección de datos (N=8).

Catorce de los estudios proporcionaron información sobre genogrupo o genotipo. Del total, los norovirus GI se encontraron en el 0%-25% de todos los casos, mientras que el norovirus GII se encontró en el 75%-100% de todos los casos. Las cepas GII.4 se identificaron en el 37%-100% de todos los casos (N=13).

♦ Incidencia de GEA asociada a norovirus

Tres estudios de 3 países diferentes proporcionaron datos de la incidencia de la enfermedad por norovirus. La recolección de datos se llevó a cabo entre 2007 y 2012. Todos estos estudios se realizaron en niños menores de 5 años en la comunidad. La incidencia global de GEA por norovirus en estos estudios fue de 17 a 23 casos de enfermedad por norovirus por cada 100 personas-año.

Prevalencia de infección por norovirus en sujetos asintomáticos

Los autores encontraron 13 estudios que proporcionaron datos de la prevalencia de la infección asintomática por norovirus de 6 países, con datos recolectados entre 1989 y 2012. Todos los estudios se realizaron en niños menores de 15 años. La prevalencia en los diferentes estudios osciló entre 0% y 36,4%. Por la localización, la prevalencia de infección asintomática varió de 0% a 18% en la comunidad (N=8) y de 0% a 36,4% en los hospitales (N=5). Sólo 2 estudios proporcionaron datos sobre genotipos, notificando norovirus GII en un 67%-100% de las infecciones. Entre las infecciones por norovirus GII, más del 90% fueron causadas ​​por genotipos no GII.

Los 13 estudios se incluyeron en el metaanálisis. La prevalencia combinada de infección por norovirus entre sujetos asintomáticos fue del 8% (IC 95%: 4-13). La prevalencia media fue 8% (IC 95%: 3-15) para los estudios realizados antes de la introducción de la vacuna contra el rotavirus (N=8) y 7% (IC 95%: 1-17) para los estudios realizados luego de la introducción (N=5).

Seroprevalencia de la infección por norovirus

Seis estudios proporcionaron datos sobre seroprevalencia de infección por norovirus de cuatro países, con datos recolectados entre 1970 y 2002. Estos estudios analizaron los anticuerpos GI.1, los anticuerpos GII.3 o ambos. Se realizaron tres estudios en niños menores de 5 años, uno de ellos incluyó adultos hasta 45 años, y dos incluyeron personas de todas las edades. Un estudio no especificó el o los genotipos que se testearon. La seroprevalencia de la infección por norovirus en general varió de 2% a 87% (N=6). Para GI.1, osciló entre el 2% y el 77% (N=4) y para GII.3 de 16% a 57% (N=2).

Prevalencia de brotes de GEA por norovirus

Los autores identificaron 2 estudios con datos sobre la prevalencia de brotes de GEA por norovirus de 2 países, con recolección de datos entre 2000 y 2009. La prevalencia de norovirus en los brotes de GEA notificados fue de 4 y 45%.

Discusión

En esta revisión y meta-análisis, los autores reportaron la primera síntesis sistemática de estudios epidemiológicos de norovirus para la región de América Latina. Encontraron que el norovirus es una causa principal de GEA en América Latina, asociado con un 15% (IC 95%: 13-18) de todos los casos.

La prevalencia global de la infección por norovirus entre los casos de GEA en América Latina está en consonancia con una reciente revisión sistemática global y metaanálisis de norovirus, que encontró que el norovirus estaba asociado con el 18% de los casos de GEA.  Mientras que el diseño general de esta revisión es similar al de Ahmed y colaboradores, hay algunas diferencias importantes: los autores no estratificaron por índice de desarrollo o año, y el alcance de su revisión es más amplio, incluyendo no sólo la prevalencia de norovirus sino también la incidencia, la seroepidemiología y los brotes.

Los autores tampoco estratificaron en el metaanálisis por grupo de edad, ya que todos los estudios publicados excepto uno incluyeron sólo población pediátrica menor de 15 años. Estudios recientes de Finlandia, Estados Unidos y Nicaragua mostraron un aumento en la prevalencia de norovirus después de la introducción de la vacuna contra el rotavirus en esos países. Los autores no vieron un patrón de aumento de norovirus en los lugares con vacunación contra rotavirus.

Solo 2 estudios proporcionaron datos de la cobertura de vacunación contra el rotavirus en la población de estudio. Incluso si la vacuna contra el rotavirus se introdujo en el país, la cobertura de vacunación en la población estudiada y el impacto de la vacuna contra el rotavirus en la prevalencia de infección por norovirus que observaron los autores puede haber sido baja. Además, la recopilación de datos de varios de estos estudios se inició sólo 1-2 años después de la introducción de la vacuna contra el rotavirus, lo que impide una comparación robusta antes/después.

La incidencia comunitaria de la edad de la GEA por norovirus entre los niños menores de 5 años osciló entre 17 y 23 casos por cada 100 personas-año. Esto se ajusta a las estimaciones del Reino Unido, de 21 por 100 personas-año en el mismo grupo de edad. La infección asintomática por norovirus es común entre los niños de América Latina. Los autores estimaron la prevalencia de infección asintomática por norovirus en el 8% (IC 95%: 4-13); esto es similar al 7% (IC 95%: 3-10) informado por Ahmed y colaboradores.

Los pocos estudios de seroprevalencia disponibles confirman que la exposición al norovirus es muy común en América Latina, con más del 77% de la población expuesta a GI.1 y hasta el 57% a GII.3. Como era de esperar, la seroprevalencia generalmente aumentó con la edad como se informó en otras regiones. Estos estudios de seroprevalencia se realizaron décadas atrás, por lo que el serogrupo actual más común de circulación mundial (GII.4) no fue estudiado.

Los norovirus son la principal causa de gastroenteritis asociada a brotes en todo el mundo, causando el 50% de todas las causas y más del 90% de las gastroenteritis epidémicas no bacterianas. Sólo 2 estudios proporcionaron datos sobre la prevalencia de la infección por norovirus en los brotes de GEA en América Latina con resultados muy diferentes. Los datos de vigilancia de Brasil encontraron que sólo el 4% de todos los brotes de GEA estaban asociados con norovirus, en comparación con el 45% en Chile. Esta discrepancia podría explicarse por las diferencias en el enfoque y la cobertura de los 2 sistemas de vigilancia, como se informó anteriormente en los países europeos.

Al igual que en la mayoría de los estudios en otros lugares, GII fue dominante en comparación con GI en América Latina, estando GII asociado con más del 75% de los casos de GEA por norovirus. Las cepas GII.4 se asociaron con 37%-100% de todos los casos de GEA por norovirus. Sin embargo, sólo 2 estudios proporcionaron datos de genotipificación de norovirus. Hoa Tran y colaboradores informaron en una revisión de GEA por norovirus en edad pediátrica que los norovirus GII estaban asociados con el 96% de los casos, mientras que las cepas GII.4 se asociaron con el 70% de todos los casos de GEA por norovirus.

En contraste, la mayoría de las infecciones asintomáticas fueron causadas por cepas no GII.4 en esta revisión. La pertinencia de esto puede requerir una evaluación adicional porque el número total de muestras probadas fue pequeño (N=22). Nuevas variantes de GII.4 emergen globalmente cada 2-4 años, aparentemente en respuesta a la inmunidad de la población. Los aumentos de la actividad de la enfermedad por norovirus se reportó en varios países, más claramente en marzo 2002 y en julio de 2006, aunque sería poco probable que impacte en una revisión de la literatura no sensible como se realizó aquí, donde los estudios típicamente cubrieron muchas estaciones.

El estudio de los autores tuvo varias limitaciones. Aunque el objetivo inicial de los autores fue evaluar el papel de la infección por norovirus en América para todas las edades, la falta de estudios en adultos limitó las conclusiones a la población pediátrica. Sólo 1 estudio incluyó personas de 15 años y mayores, y la mayoría restringieron el reclutamiento a niños menores de 5 años. Los autores encontraron una considerable heterogeneidad en los resultados de los estudios individuales.

Esto podría reflejar diferencias reales en la prevalencia de norovirus entre diferentes países y/o regiones. Sin embargo, los resultados pueden haber sido influenciados por una variedad de factores incluyendo diferencias en las pruebas de laboratorio, el uso de diferentes definiciones de casos de GEA, el uso de diferentes definiciones de personas asintomáticas (sano versus no-GEA) y período sin síntomas (que varía de 2 semanas a 2 meses), así como las diferencias en el acceso al sistema de salud y la utilización de los cuidados entre los países.

Algunos estudios solo realizaron pruebas para norovirus entre muestras negativas para otros patógenos, así que las coinfecciones pueden haber sido subestimadas. Además, los autores incluyeron todos los estudios que proporcionaron datos durante 12 o más meses, pero sin limitarse a múltiplos de 12 meses para asegurarse reclutamientos de todo el año. Esto podría haber sobreestimado la prevalencia de infección por norovirus entre los casos de GEA si los meses de invierno fueron sobre-representados, aunque los autores piensan que esto es poco probable ya que sólo 8 de los 29 estudios incluidos tenían reclutamientos que no eran múltiplos de 12 meses. Entre ellos, sólo 1 tenía una duración de reclutamiento inferior a 24 meses.

Por último, la pesquisa y la extracción de datos se realizó por un único revisor. Sin embargo, dada la naturaleza de esta revisión donde sólo se consideraron los datos descriptivos (en comparación con las revisiones comparativas de eficacia) con criterios de elegibilidad simples y directos, los autores consideraron que el impacto sobre la calidad de la revisión sería mínimo.

En conclusión, los norovirus son una causa principal de GEA en América Latina, en línea con lo que se informó a nivel mundial. Los norovirus se asocian con el 15% de todos los casos de GEA, y predominan las cepas GII.4. La infección asintomática es común con un aparente predominio de cepas no GII.4. Los estudios serológicos apuntan a una exposición universal, pero los métodos de vigilancia serológica actuales son insuficientes para identificar la exposición a cepas específicas.

Serán necesarios más estudios para definir completamente la carga de la infección por norovirus en términos de casos totales, búsqueda de atención médica y muertes atribuibles en niños y, especialmente, en adultos, para quienes los datos son muy escasos. La notificación de brotes de GEA con diagnóstico de norovirus, incluida la epidemiología molecular, también es escasa en muchos países en la región.

Comentario

La presente revisión y metaanálisis de la literatura existente estima el rol del norovirus en América Latina, tanto en pacientes sintomáticos como asintomáticos. Se incluyeron 38 estudios donde se encontró que la prevalencia de norovirus entre los casos de GEA fue del 15% (IC 95%: 13-18%), y en personas asintomáticas fue del 8% (IC 95%: 4-13%). La cepa GII.4 de norovirus se asoció con el 37-100% de los casos de GEA por norovirus pero solo se encontró en el 7% de las detecciones en personas asintomáticas. Son necesarios más estudios sobre el impacto de la vacuna del rotavirus en la prevalencia del norovirus y sobre morbilidad y mortalidad atribuible a norovirus en niños y adultos.

Autores: Miguel O’Ryan, Margarita Riera-Montes, and Benjamin Lopman Pediatr Infect Dis J 2017;36:127–134

Fuente: IntraMed