Marcadores bioquímicos emergentes y tradicionales:

La disfunción de células endoteliales produce un desequilibrio de factores pro y anti angiogénicos. Esto hace que los factores involucrados en el proceso de angiogénesis durante la formación e implantación de la placenta resultan buenos candidatos como biomarcadores.

Se han identificado varios marcadores bioquímicos circulantes que se encuentran relacionados con este proceso.

Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)  y factor de crecimiento placentario (PIGF)

La diferenciación del trofoblasto y, específicamente, la pseudovasculogénesis durante la parte inicial del embarazo, es crucial para la placentación normal y el buen funcionamiento de la interfase materno fetal.  Este proceso es esencial para el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir del endotelio existente y para el desarrollo normal de la placenta. Se piensa que dos de los factores angiogénicos, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PIGF), que son similares en la composición de aminoácidos, son potentes agentes angiogénicos que contribuyen con la proliferación trofoblástica normal y la implantación  Se ha propuesto que la pérdida del balance en la concentración de estos factores es crucial para el desarrollo de la preeclampsia. Cuando el embarazo normal progresa, se reduce la expresión del VEGF materno pero ha mostrado ser mucho menor en las preeclámpticas comparadas con los controles  En forma similar, las concentraciones plasmáticas maternas de PIGF están disminuidas en el segundo trimestre en mujeres que posteriormente desarrollan preeclampsia, comparado con los controles.

Kinasa de tirosina soluble similar al FMS

La kinasa de tirosina soluble similar al FMS (también conocida como receptor 1 de VEGF o sFLT-1) es una variante secretada de la FTL-1. Se une y neutraliza la acción angiogénica de VEGF Y PIGF  y se piensa que es uno de los péptidos claves en el desarrollo de la preeclampsia. Se ha demostrado que las concentraciones maternas de sFLT-1 están elevadas en preeclámpticas, comparados con los controles y  se correlacionan con la severidad de la enfermedad.

Endoglina soluble (sENG)

Este péptido ha sido asociado con la patogénesis de la preeclampsia. La endoglina, un co-receptor de los factores de transformación β-1 y β-2 , es expresada en forma importante en las membranas de las células endoteliales y el sinciciotrofoblasto En el embarazo normal, las concentraciones de sENG disminuyen entre el primer y segundo trimestre y aumenta en los dos últimos meses, pero en las mujeres que desarrollan preeclampsia, no se observa esta modificación. Un descubrimiento prometedor desde el punto de vista de la predicción de la preeclampsia es que, en mujeres que desarrollan preeclampsia, los niveles de sENG están elevados varias semanas antes del desarrollo de los síntomas clínicos.

Proteína placentaria 13

La proteína placentaria 13 (PP13) es una proteína que es expresada en forma importante por la placenta. Se piensa que está involucrada en la implantación placentaria y la remodelación de la vasculatura materna. Durante el embarazo normal, las concentraciones de PP13 aumentan gradualmente, pero se han demostrado concentraciones anormalmente bajas en las semanas 11-13 del embarazo en las pacientes que desarrollarán preeclampsia y restricción del crecimiento fetal comparadas con las de los controles. La combinación de las concentraciones de PP13 con el Doppler de la arteria uterina al principio del embarazo parece mejorar la capacidad de predecir la preeclampsia.

Proteína A plasmática asociada al embarazo

La proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) es una gran complejo proteico glicosilado producido por el trofoblasto en desarrollo . Se ha sugerido que la PAPP-A es más útil como un marcador de restricción del crecimiento intrauterino del feto que en la preeclampsia  La PAPP-A puede ser un buen marcador en el embarazo temprano no sólo para patologías presentes (como el síndrome de Down) sino también para enfermedades futuras (como la preeclampsia) y puede mejorar su sensibilidad si se combina con estudios Doppler de las arterias uterinas.

Globulina fijadora de hormonas sexuales

La insulinorresistencia ha sido ampliamente implicada en la patogénesis de la preeclampsia. Se conoce que el metabolismo de los carbohidratos está alterado en la preeclampsia, mientras que también se ha demostrado que las concentraciones de insulina en ayunas están elevadas antes de la aparición de la enfermedad. Más aún, la diabetes insulino y no insulinorresistente, la diabetes gestacional y el síndrome de ovarios poliquísticos son factores de riesgo bien reconocidos para esta condición. El embarazo normal está caracterizado por un incremento en la secreción de las células beta del páncreas y posterior al incremento inicial de la sensibilidad a la insulina, sigue un incremento progresivo en la resistencia de la misma durante el segundo y tercer trimestre  La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) es una glicoproteína producida por el hígado que fija los estrógenos y la testosterona. La producción de SHBG es inhibida por la insulina; por lo tanto las bajas concentraciones de SHBG están asociadas con altas concentraciones de insulina. Diferentes estudios han usado las bajas concentraciones de SHBG como un marcador de resistencia a la insulina tanto en enfermedad cardiovascular  como en la preeclampsia.

Homocisteína

La homocisteína está involucrada en procesos como la peroxidación lipídica y el estrés oxidativo. Durante el embarazo las concentraciones séricas de homocisteína disminuyen . Un estudio de casos y controles reportó un incremento en las concentraciones al principio del segundo trimestre en mujeres que posteriormente desarrollaban preeclampsia severa y no severa  pero resultados contradictorios no permiten establecer el potencial de la homocisteína.

Dimetilarginina asimétrica

La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un inhibidor endógeno de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (NOS). La NOS produce óxido nítrico a partir de L-arginina . El óxido nítrico es un potente vasodilatador endógeno que desempeña un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo y la presión arterial durante el embarazo. Además, el óxido nítrico inhibe la agregación plaquetaria, la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular y la proliferación de las células del músculo liso. Se ha propuesto a la ADMA como un factor de riesgo para enfermedad vascular y disfunción endotelial. Estudios han demostrado que la ADMA está elevada en la preeclampsia . Otros estudios sugieren que la ADMA puede no sólo ser un marcador de enfermedad sino también un elemento de esta. Las concentraciones disminuyen durante el embarazo normal pero se incrementan en las preeclámpticas.

Adiponectina

La adiponectina, una citokina derivada del adipocito involucrada en el metabolismo de la grasa y los carbohidratos, es otra proteína cuyas concentraciones se correlacionan inversamente con la resistencia a la insulina. Se ha demostrado que las altas concentraciones de adiponectina protegen contra el desarrollo de la diabetes no insulinorresistente y las concentraciones séricas de adiponectina se correlacionan con las concentraciones de sENG en preeclámpticas. Se ha propuesto que las bajas concentraciones están asociadas a un incremento en el riesgo para el desarrollo de preeclampsia. Las concentraciones séricas de adiponectina en el tercer trimestre son más altas en las pacientes con preeclampsia que en los controles y ese hallazgo fue confirmado posteriormente Se ha sugerido que la adiponectina forma parte de la respuesta fisiológica a la preeclampsia mejorando la sensibilidad a la insulina .

• Leptina

La leptina, el producto de los genes ob, es una hormona que principalmente se produce en el tejido adiposo. También se produce en la placenta y puede afectar varios procesos incluyendo la angiogénesis, el crecimiento y la inmunomodulación. Altas concentraciones en el segundo trimestre del embarazo en mujeres con preeclampsia se han observado. En forma interesante, las preeclámpticas con un índice de masa corporal >25 kg/m2 tiene concentraciones de leptina más altas que en las pacientes controles, quienes a su vez tienen concentraciones más altas que las preeclámpticas con índice de masa corporal <25 kg/m2  Sin embargo, las concentraciones séricas en la etapa inicial no muestran diferencias entre las preeclámpticas y los controles (95). Estos hallazgos disminuyen la capacidad predictiva en el primer y segundo trimestre del embarazo.

Apolipoproteína E

Uno de los mecanismos mediante el cual se produce la preeclampsia es mediante un metabolismo lipídico anormal asociado al estrés oxidativo. Las preeclámpticas tienen un perfil lipídico anormal con altas concentraciones de lipoproteínas ricas en triglicéridos, lo cual puede contribuir a la disfunción endotelial  La apolipoproteína E (ApoE) es el principal elemento de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) cuya presencia modifica las respuestas inflamatorias y la remoción del exceso de colesterol de la circulación mediante la recaptación hepática La ApoE e4 es un factor de riesgo reconocido para la enfermedad de Alzheimer, mientras que las isoformas e2 y e4 se han asociado con concentraciones anormalmente elevadas de triglicéridos y VLDL . Se ha postulado que las concentraciones y los polimorfismos de su gen están asociados con un incremento en el riesgo de preeclampsia.  encontraron una mayor incidencia del alelo ApoE e2 en preeclámpticas que en los controles, otros no encontraron ningún alelo de la ApoE presente cuando se compararon preeclámpticas y controles. Por lo anteriormente descrito, el papel de esta molécula en la predicción de la preeclampsia es incierto.

Otros tantos marcadores han surgido a la luz de otros estudios , tal es el caso de: Activina A e inhibina A, Factor 1 de crecimiento similar a la insulina, Factor liberador de corticotropina y proteína fijadora de corticotropina, Eritroblastos fetales y ADN libre de células fetales en suero materno, Autoanticuerpos agonistas de los receptores de angiotensina 1, alfafetoproteina y gonadotropina coriónica entre otros, cuyos beneficios aún no están del todo claros.

Algunas conclusiones:

Los esfuerzos por disminuir los riesgos asociados con la preeclampsia han sido enfocados en el diagnóstico temprano de este desorden. Los nuevos biomarcadores para predicción y posiblemente prevención de la preeclampsia prometerían dar al laboratorio un rol  protagónico en el cuidado de las mujeres de riesgo. La preeclampsia continúa produciendo una significante morbilidad y mortalidad materna y perinatal. Su incidencia va en aumento y se debe aprender mucho sobre su patogénesis. Las alteraciones de la invasión por el sinciciotrofoblasto pueden explicar el aumento temprano de algunos marcadores inflamatorios. Las proteínas y hormonas placentarias y su papel en la etiología y patogénesis de la preeclampsia aún deben ser estudiados pero pueden servir como marcadores tempranos. Los factores angiogénicos y los antagonistas circulantes prometen suministrar información sobre un síndrome poco comprendido.

El uso de varios marcadores en la predicción refleja los diferentes aspectos del proceso de la enfermedad y puede incrementar la sensibilidad y especificidad de la predicción e identificar los diferentes factores etiológicos, teniendo en cuenta el origen multifactorial de esta patología.

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Autor: Dra. Judith Márquez

Fuente: Fares Taie Instituto de Análisis