Cuando se habla de cómo la variación genética influye en el riesgo a tener una enfermedad, en la mayoría de los casos se considera el genoma nuclear como fuente de esa variación. Ciertas alteraciones en el genoma mitocondrial, mucho más pequeño (16500 pares de bases frente a alrededor de 3000 millones de pares de bases de longitud) son conocidas por su papel en el desarrollo de enfermedades mitocondriales, transmitidas a través de la línea materna. No obstante, hasta el momento no había suficientes evidencias de que la variación del genoma mitocondrial pudiera influir en enfermedades complejas o características comunes.

Un estudio recientemente publicado en Nature Genetics muestra los resultados del mayor estudio de asociación de genoma mitocondrial realizado hasta la fecha, dirigido por investigadores de la Universidad de Cambridge. El equipo ha desarrollado un protocolo para estudiar la variación genética mitocondrial de forma precisa, ha analizado 473 posiciones variables del ADN mitocondrial en muestras de 358000 voluntarios y ha contrastado los datos obtenidos con su información clínica y biométrica recogida en el conocido Biobanco de Reino Unido.

Los investigadores han encontrado 260 asociaciones entre el genoma mitocondrial y diferentes rasgos como la esclerosis múltiple, la diabetes tipo 2, diversas características metabólicas relacionadas con la función renal y hepáticas, la altura y la longevidad. Estos resultados deberán ser analizados en detalle para confirmar los hallazgos y determinar cuál es la influencia y mecanismo de la relación entre los cambios genéticos del ADN mitocondrial y cada característica.

¿Cómo influye la variación genética mitocondrial en diferentes características? ¿Y por qué en algunos casos diferentes variantes tienen un mismo efecto sobre un rasgo y en otros la misma variante tiene efectos opuestos?  En primer lugar, el ADN mitocondrial, presente en miles de copias en cada mitocondria, codifica para diferentes componentes proteicos necesarios para las mitocondrias y la función de éstas como proveedoras de energía para la células, por lo que variaciones genéticas que influyan en este metabolismo energético pueden tener un efecto en el tejido correspondiente. Por otra parte, Los investigadores señalan que, dado el papel central de la mitocondria para controlar diversos procesos celulares, podría ocurrir que cambios sutiles en su material hereditario modulen rutas metabólicas específicas de tejido.

Otro resultado interesante del trabajo es el hallazgo de que la estructura del ADN mitocondrial y el ADN nuclear están correlacionadas. Ambos tipos de ADN se localizan en diferentes compartimentos celulares y tienen características y patrones de transmisión distintos. No obstante, están coordinados para producir los componentes de un orgánulo esencial para la célula.

Los investigadores han encontrado que algunos perfiles del ADN mitocondrial reflejan la ancestría del ADN nuclear y que algunos grupos poblaciones comparten patrones de ADN mitocondrial, lo que sugiere que el genoma mitocondrial y el nuclear pueden haber evolucionado de forma conjunta. Los investigadores señalan que será necesario investigar la causa de esta relación, aunque especulan que podría ser debida a la existencia de compatibilidades entre el ADN mitocondrial y nuclear.

Este concepto de compatibilidad considera que, puesto que los componentes de las mitocondrias están codificados por genes mitocondriales y genes nucleares es posible que existan combinaciones de ADN mitocondrial y nuclear más eficientes que otras y que a lo largo de la evolución se hayan seleccionado aquellas con resultados mejores. Esta cuestión, que deberá ser analizada en futuros estudios, podría tener implicaciones para las terapias de transferencia mitocondrial dirigidas a evitar la transmisión de enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial.

Los resultados del trabajo muestran que la variación de genoma mitocondrial puede influir en el desarrollo de enfermedades complejas comunes.  Esta información complementa los estudios que analizan el genoma nuclear y contribuye a obtener una imagen más precisa de las causas y mecanismos que intervienen en el desarrollo de las características humanas y de cómo diferentes cambios pueden afectar a la salud. “Si quieres una imagen completa de las enfermedades comunes entonces claramente necesitas el factor de la influencia del ADN mitocondrial”, señala Patrick Chinnery de la Unidad de Biología Mitocondrial de la Universidad de Cambridge. “El objetivo último de los estudios sobre nuestro ADN es entender los mecanismos que subyacen a estas enfermedades y encontrar nuevas formas de tratarlos. Nuestro trabajo podría ayudar a identificar potenciales nuevas dianas”.

Autora: Amparo Tolosa, Genotipia

Referencia: Yonova-Doing E, Calabrese C, Gomez-Duran A, Schon K, Wei W, Karthikeyan S, Chinnery PF, Howson JMM. An atlas of mitochondrial DNA genotype-phenotype associations in the UK Biobank. Nat Genet. 2021 May 17. doi: 10.1038/s41588-021-00868-1

Fuente: Mothers can influence offspring’s height, lifespan and disease risk in unexpected ways – through their mitochondria. https://www.cam.ac.uk/research/news/mothers-can-influence-offsprings-height-lifespan-and-disease-risk-in-unexpected-ways-through-their