El músculo esquelético está inervado por fibras que parten del sistema nervioso central y conectado a los huesos a través de los tendones. El músculo esquelético produce movimientos de tipo voluntario. El gen ACTN3 codifica para la proteína sarcomérica α-actinina-3, una fibra de contracción rápida que se expresa en el músculo esquelético. Actualmente, 1.500 millones de personas en todo el mundo (en torno al 16% de la población mundial) presentan una variante del gen ACTN3 que implica la pérdida de función de dicha proteína.

Hasta el momento se sabía que la ausencia de α-actinina-3 no causa enfermedad y que está asociada a una disminución del rendimiento deportivo en actividades de potencia y sprint. El reciente estudio demuestra que otro efecto de la ausencia de la proteína α-actinina-3 es el aumento de la tolerancia al frío.

Evaluando la tolerancia al frío

Los investigadores partieron de un estudio previo que explora las implicaciones evolutivas de la proteína α-actinina-3 y que muestra que la frecuencia del alelo mutado del gen ACTN3 aumentó a medida que los humanos comenzaron a emigrar desde África hasta el centro y el norte de Europa, donde los climas eran notablemente más fríos. Este hecho les llevó a plantear la hipótesis de que la α-actinina-3 podría desempeñar un papel en la mejora de la tolerancia al frío.

Para demostrar su hipótesis, los investigadores utilizaron una muestra de 42 varones adultos sanos con edades comprendidas entre 18 y 40 años, de los cuales 27 presentaban el gen ACTN3 funcional y 15 presentaban una variante de pérdida de función en el gen ACTN3. Para evaluar su tolerancia al frio, se les sumergió en agua a 14 °C en períodos de 20 minutos, intercalados con pausas de 10 minutos en aire a temperatura ambiente. La exposición al agua fría continuó hasta que la temperatura rectal alcanzó los 35,5 °C, o durante un total de 120 minutos (170 minutos incluyendo las pausas).

Los resultados mostraron que el 69% de los sujetos que presentaban la variante de pérdida de función en el gen ACTN3 fueron capaces de mantener su temperatura corporal por encima de 35.5 °C durante todo el período de exposición a agua fría, mientras que solo el 30% de sujetos que no presentaban dicha variante lo consiguió.

Mecanismo de resistencia al frío inducido por la ausencia de α-actinina-3

Una vez demostrado el hecho de que las personas que presentan la variante de pérdida de función del gen ACTN3 muestran una mayor capacidad para mantener su temperatura corporal cuando se exponen al frío que las personas que presentan el gen ACTN3 funcional, es necesario entender por qué, y de qué forma influye la presencia o ausencia de la α-actinina-3 en los mecanismos de resistencia al frio.

En el estudio, se observó que las personas que carecen de la proteína α-actinina-3 mostraron mayor tendencia a activar las fibras musculares de contracción lenta, lo que resultó en un aumento del tono muscular y en una disminución de los escalofríos. Sin embargo, también se pudo comprobar que esta resistencia al frío no va asociada a un mayor consumo de energía corporal, lo que hace pensar que el mecanismo de protección contra el frío desencadenado por las fibras musculares de contracción lenta es energéticamente eficiente.

Por el contrario, se observó que las personas que expresan la proteína α-actinina-3 activaron más fibras musculares de contracción rápida, lo que duplicó la tasa de actividad de estallido de alta intensidad.

Influencia de la deficiencia de α-actinina-3 y de la temperatura en la actividad de los genes del tejido adiposo pardo

Dada la importancia del tejido adiposo pardo en la generación de calor en los mamíferos que hibernan y en los lactantes, los investigadores quisieron determinar si la deficiencia de α-actinina-3 modifica la expresión génica del tejido adiposo pardo en ratones.

Para ello, realizaron un experimento similar al anterior, pero en este caso utilizando 29 ratones de un modelo knockout para el gen ACTN3 y un grupo control de 38 ratones. Se colocó a ambos grupos en un habitáculo a 4°C durante cinco horas, y se midió su temperatura corporal a intervalos regulares. Los resultados mostraron que no existían diferencias a nivel de expresión génica en el tejido adiposo pardo de los ratones knockout y en el tejido adiposo pardo de los ratones control.

Sin embargo, al comparar la expresión génica en el tejido adiposo pardo de los ratones control y knockout a temperatura ambiente y tras la exposición al frío, se observó que había más de dos mil genes que se expresaban de forma diferente. De ello se deduce que la temperatura modifica la expresión génica del tejido adiposo pardo, mientras que la presencia o ausencia de la α-actinina-3 no la modifica.

Además, al igual que en el caso de los humanos, el número de ratones capaces de mantener su temperatura corporal por encima de 35.5°C durante todo el período de exposición fue notablemente superior en el caso de los ratones knockout para el gen ACTN3 que en el caso de los ratones control.

Efectos de la presencia y ausencia de la α-actinina-3 en el pasado y actualmente

En el OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) se recoge que la α-actinina-3 tiene un efecto beneficioso en la función del músculo esquelético para generar contracciones de fuerza a alta velocidad, lo que proporciona una ventaja evolutiva debido a un mayor rendimiento en el sprint. Los resultados publicados en AJHG muestran que la ausencia de α-actinina-3 también tiene un efecto beneficioso, puesto que aumenta la tolerancia al frío a través de la activación de fibras de contracción lenta, y parece que este mecanismo es energéticamente muy eficiente.

Los investigadores plantean que esta variante pudo darse como un mecanismo de supervivencia que permitiera mantener mejor la temperatura corporal cuando el hombre emigró desde África hasta el centro y el norte de Europa. La resistencia a temperaturas más bajas podría haber sido especialmente útil en el caso de los bebés y niños.

Estos resultados son importantes desde el punto de vista evolutivo, tal y como plantea Marius Brazaitis, coautor del estudio e investigador del Instituto del Deporte, la Ciencia y la Innovación de Lituania: «aunque hay muchas vías de investigación futura, nuestros resultados aumentan nuestra comprensión de los aspectos evolutivos de la migración humana».

No obstante, los hallazgos conseguidos en el presente trabajo plantean una nueva cuestión: si bien es innegable que la generación de calor energéticamente eficiente en las personas que carecen de α-actinina-3 habría sido una ventaja al trasladarse a climas más fríos, ¿también es una ventaja en la sociedad actual? Las vías futuras de investigación en este campo deben valorar si la eficiencia energética del pasado puedes resultar un problema actualmente, y dar lugar a la obesidad, la diabetes tipo 2 y otros trastornos metabólicos.

Artículo Original: Wyckelsma et al., Loss of a-actinin-3 during human evolution provides superior cold resilience and muscle heat generation, The American Journal of Human Genetics (2021), https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.01.013

People with this muscle protein gene variant tolerate the cold better. https://medicalxpress.com/news/2021-02-people-muscle-protein-gene-variant.html

Fuente: Genotipia