CAMBRIDGE, MA – Investigadores del MIT; el Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard; y el Instituto Broad del MIT y Harvard; Junto con colegas de todo el mundo han identificado tipos espec\u00edficos de c\u00e9lulas que parecen ser objetivos del coronavirus que est\u00e1 causando la pandemia de Covid-19.<\/p>
Utilizando los datos existentes sobre el ARN que se encuentran en diferentes tipos de c\u00e9lulas, los investigadores pudieron buscar c\u00e9lulas que expresen las dos prote\u00ednas que ayudan al virus SARS-CoV-19 a ingresar en las c\u00e9lulas humanas. Encontraron subconjuntos de c\u00e9lulas en el pulm\u00f3n, las fosas nasales y el intestino que expresan el ARN de ambas prote\u00ednas mucho m\u00e1s que otras c\u00e9lulas.<\/p>
Los investigadores esperan que sus hallazgos ayuden a guiar a los cient\u00edficos que est\u00e1n trabajando en el desarrollo de nuevos tratamientos farmacol\u00f3gicos o en la prueba de medicamentos existentes que podr\u00edan reutilizarse para tratar Covid-19.<\/p>
\u00abNuestro objetivo es hacer llegar la informaci\u00f3n a la comunidad y compartir datos tan pronto como sea humanamente posible, para que podamos ayudar a acelerar los esfuerzos en curso en las comunidades cient\u00edficas y m\u00e9dicas\u00bb, dice Alex K. Shalek, Pfizer-Laubach Career Development Profesor asociado de qu\u00edmica, miembro principal del Instituto de ingenier\u00eda y ciencia m\u00e9dica del MIT (IMES), miembro extramural del Instituto Koch para la investigaci\u00f3n integral del c\u00e1ncer, miembro asociado del Instituto Ragon y miembro del instituto en el Instituto Broad.<\/p>
Shalek y Jose Ordovas-Montanes, un ex postdoc del MIT que ahora dirige su propio laboratorio en el Boston Children’s Hospital, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Cell. Los autores principales del art\u00edculo son los estudiantes graduados del MIT Carly Ziegler, Samuel Allon y Sarah Nyquist; e Ian Mbano, investigador del Instituto de Investigaci\u00f3n de Salud de \u00c1frica en Durban, Sud\u00e1frica.<\/p>
Excavando en datos<\/strong><\/p> Poco despu\u00e9s de que comenzara el brote de SARS-CoV-2, los cient\u00edficos descubrieron que la prote\u00edna viral \u00abpico\u00bb se une a un receptor en las c\u00e9lulas humanas conocido como enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Otra prote\u00edna humana, una enzima llamada TMPRSS2, ayuda a activar la prote\u00edna de pico de coronavirus, para permitir la entrada celular. La uni\u00f3n y activaci\u00f3n combinadas permiten que el virus ingrese a las c\u00e9lulas hu\u00e9sped.<\/p> \u00abTan pronto como nos dimos cuenta de que el papel de estas prote\u00ednas hab\u00eda sido confirmado bioqu\u00edmicamente, comenzamos a buscar d\u00f3nde estaban esos genes en nuestros conjuntos de datos existentes\u00bb, dice Ordovas-Montanes. \u00abEst\u00e1bamos realmente en una buena posici\u00f3n para comenzar a investigar cu\u00e1les son las c\u00e9lulas a las que este virus podr\u00eda atacar\u00bb.<\/p> El laboratorio de Shalek, y muchos otros laboratorios de todo el mundo, han realizado estudios a gran escala de decenas de miles de c\u00e9lulas humanas, no humanas de primates y ratones, en las que utilizan la tecnolog\u00eda de secuenciaci\u00f3n de ARN de una sola c\u00e9lula para determinar qu\u00e9 genes se activan en un tipo de celda dado. Desde el a\u00f1o pasado, Nyquist ha estado construyendo una base de datos con socios en el Broad Institute para almacenar una gran colecci\u00f3n de estos conjuntos de datos en un solo lugar, lo que permite a los investigadores estudiar posibles roles para c\u00e9lulas particulares en una variedad de enfermedades infecciosas.<\/p> Gran parte de los datos provienen de laboratorios que pertenecen al proyecto Human Cell Atlas, cuyo objetivo es catalogar los patrones distintivos de la actividad gen\u00e9tica para cada tipo de c\u00e9lula en el cuerpo humano. Los conjuntos de datos que el equipo del MIT utiliz\u00f3 para este estudio incluyeron cientos de tipos de c\u00e9lulas de los pulmones, las fosas nasales y el intestino. Los investigadores eligieron esos \u00f3rganos para el estudio Covid-19 porque la evidencia previa hab\u00eda indicado que el virus puede infectar a cada uno de ellos. Luego compararon sus resultados con los tipos de c\u00e9lulas de \u00f3rganos no afectados.<\/p> \u00abDebido a que tenemos este incre\u00edble repositorio de informaci\u00f3n, pudimos comenzar a observar lo que probablemente ser\u00edan c\u00e9lulas objetivo para la infecci\u00f3n\u00bb, dice Shalek. \u00abAunque estos conjuntos de datos no fueron dise\u00f1ados espec\u00edficamente para estudiar a Covid, es de esperar que nos hayan dado un salto en la identificaci\u00f3n de algunas de las cosas que podr\u00edan ser relevantes all\u00ed\u00bb.<\/p> En los conductos nasales, los investigadores encontraron que las c\u00e9lulas secretoras de copa, que producen moco, expresan ARN para ambas prote\u00ednas que el SARS-CoV-2 usa para infectar las c\u00e9lulas. En los pulmones, encontraron los ARN de estas prote\u00ednas principalmente en c\u00e9lulas llamadas neumocitos tipo II. Estas c\u00e9lulas recubren los alv\u00e9olos (sacos de aire) de los pulmones y son responsables de mantenerlos abiertos.<\/p> En el intestino, descubrieron que las c\u00e9lulas llamadas enterocitos absorbentes, que son responsables de la absorci\u00f3n de algunos nutrientes, expresan los ARN de estas dos prote\u00ednas m\u00e1s que cualquier otro tipo de c\u00e9lulas intestinales.<\/p> \u00abPuede que esta no sea la historia completa, pero definitivamente pinta una imagen mucho m\u00e1s precisa que donde estaba el campo antes\u00bb, dice Ordovas-Montanes. \u00abAhora podemos decir con cierto nivel de confianza que estos receptores se expresan en estas c\u00e9lulas espec\u00edficas en estos tejidos\u00bb.<\/p> Lucha contra la infecci\u00f3n<\/strong><\/p> En sus datos, los investigadores tambi\u00e9n vieron un fen\u00f3meno sorprendente: la expresi\u00f3n del gen ACE2 parec\u00eda estar correlacionada con la activaci\u00f3n de genes que se sabe que son activados por el interfer\u00f3n, una prote\u00edna que el cuerpo produce en respuesta a una infecci\u00f3n viral. Para explorar esto m\u00e1s a fondo, los investigadores realizaron nuevos experimentos en los que trataron c\u00e9lulas que recubren las v\u00edas respiratorias con interfer\u00f3n, y descubrieron que el tratamiento en realidad activaba el gen ACE2.<\/p> El interfer\u00f3n ayuda a combatir la infecci\u00f3n al interferir con la replicaci\u00f3n viral y ayudar a activar las c\u00e9lulas inmunes. Tambi\u00e9n activa un conjunto distintivo de genes que ayudan a las c\u00e9lulas a combatir infecciones. Estudios anteriores han sugerido que ACE2 juega un papel en ayudar a las c\u00e9lulas pulmonares a tolerar el da\u00f1o, pero esta es la primera vez que ACE2 se ha conectado con la respuesta de interfer\u00f3n.<\/p> El hallazgo sugiere que los coronavirus pueden haber evolucionado para aprovechar las defensas naturales de las c\u00e9lulas hu\u00e9sped, secuestrando algunas prote\u00ednas para su propio uso.<\/p> \u00abEste no es el \u00fanico ejemplo de eso\u00bb, dice Ordovas-Montanes. \u00abHay otros ejemplos de coronavirus y otros virus que realmente se dirigen a los genes estimulados por interfer\u00f3n como formas de ingresar a las c\u00e9lulas. En cierto modo, es la respuesta m\u00e1s confiable del hu\u00e9sped\u00bb.<\/p> Debido a que el interfer\u00f3n tiene tantos efectos beneficiosos contra la infecci\u00f3n viral, a veces se usa para tratar infecciones como la hepatitis B y la hepatitis C. Los hallazgos del equipo del MIT sugieren que el papel potencial del interfer\u00f3n en la lucha contra Covid-19 puede ser complejo. Por un lado, puede estimular genes que combaten la infecci\u00f3n o ayudan a las c\u00e9lulas a sobrevivir al da\u00f1o, pero, por otro lado, puede proporcionar objetivos adicionales que ayudan al virus a infectar m\u00e1s c\u00e9lulas.<\/p> \u00abEs dif\u00edcil llegar a conclusiones generales sobre el papel del interfer\u00f3n contra este virus. La \u00fanica forma en que comenzaremos a entender eso es a trav\u00e9s de ensayos cl\u00ednicos cuidadosamente controlados\u00bb, dice Shalek. \u00abLo que estamos tratando de hacer es publicar informaci\u00f3n, porque hay muchas respuestas cl\u00ednicas r\u00e1pidas que las personas est\u00e1n dando. Estamos tratando de darles a conocer las cosas que podr\u00edan ser relevantes\u00bb.<\/p> Shalek ahora espera trabajar con colaboradores para perfilar modelos de tejidos que incorporen las c\u00e9lulas identificadas en este estudio. Dichos modelos podr\u00edan usarse para probar medicamentos antivirales existentes y predecir c\u00f3mo podr\u00edan afectar la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2.<\/p> El equipo del MIT y sus colaboradores han puesto todos los datos que usaron en este estudio a disposici\u00f3n de otros laboratorios que quieran usarlo. Muchos de los datos utilizados en este estudio se generaron en colaboraci\u00f3n con investigadores de todo el mundo, que estaban muy dispuestos a compartirlos, dice Shalek.<\/p> \u00abHa habido una incre\u00edble cantidad de informaci\u00f3n de la comunidad cient\u00edfica con varias partes interesadas en contribuir a la batalla contra Covid de cualquier manera posible\u00bb, dice. \u00abHa sido incre\u00edble ver a un gran n\u00famero de laboratorios de todo el mundo reunirse para tratar de abordar esto en colaboraci\u00f3n\u00bb.<\/p> La investigaci\u00f3n fue financiada por el Programa de Becarios Searle, el Programa Beckman Young Investigator, el Programa de Becarios Pew-Stewart para la Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer, una Beca Sloan en Qu\u00edmica, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundaci\u00f3n Aeras, la Fundaci\u00f3n Bill y Melinda Gates, el Richard and Susan Smith Family Foundation, el Instituto Nacional de Ciencias M\u00e9dicas Generales, el Programa Piloto de Proyectos del Centro de Ciencias Cl\u00ednicas y Traslacionales UMass, y la Oficina del Subsecretario de Defensa para Asuntos de Salud.<\/p>